Skyhawk Therapeutics、ハンチントン病患者を対象としたSKY-0515の第1/2相臨床試験の15か月時点の最終結果を発表

• 15か月時点のデータセットは、第1/2相試験の最終解析結果を示す
• 15か月目の主要評価時点で、SKY-0515投与患者のcUHDRSのベースラインからの変化量は、オーバーラップ加重した外部自然経過対照群と比較して+1.59ポイント差
• SKY-0515に有利な差は、cUHDRSの4つの構成項目すべて（総機能能力、総運動スコア、記号数字モダリティテスト、ストループ単語読み上げテスト）で統計的に有意であり、cUHDRSの差は本試験で事前に規定されたすべての評価時点でSKY-0515に有利
• SKY-0515、本試験を通じて9 mg用量で変異型ハンチンチンタンパク質（mHTT）を平均60％超低減
• SKY-0515、9 mg用量でPMS1 mRNAを一貫して平均25％超低減
• 同社のハンチントン病を対象とした第1/2相プログラムとグローバル第2/3相主要試験プログラム「FALCON-HD 004-ANZ + 004-WW」、10か国20か所の試験施設で200名超の患者を登録

ボストン,/PRNewswire/ -- RNA標的を調節するよう設計された新規低分子治療薬を開発する臨床段階のバイオテクノロジー企業Skyhawk Therapeutics, Inc.は本日、ハンチントン病（HD）の治験中の経口治療薬SKY-0515を評価する第1/2相臨床試験の15か月時点の最終結果を発表しました。

この第1/2相試験は、患者を対象に12週間にわたりSKY-0515の2用量を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間試験で、その後12か月の盲検延長期間に移行します。延長期間中はすべての参加者が低用量または高用量（4 mgまたは9 mg）の実薬治療を受け、大半の患者には9 mgが投与されます。

主要評価時点である15か月目に、SKY-0515投与患者のcUHDRSスコアはベースラインから平均0.94ポイント改善した一方、Enroll-HD自然経過データベースの未治療患者からなる比較群では平均0.65ポイント低下しました。両群間の差は1.59ポイントでした（95％信頼区間：1.09、2.09；p<0.001）。

また、SKY-0515投与患者は、cUHDRSを構成する4つの評価項目のそれぞれでも比較群を上回り、日常生活機能（総機能能力、+0.98ポイント）、運動機能（総運動スコア、−9.38ポイント。スコアが低いほど良好）、処理速度（記号数字モダリティテスト、+4.15ポイント）、読み上げ速度（ストループ単語読み上げテスト、+4.18ポイント）でした。すべての差は統計的に有意でした。

表1 SKY-0515群とオーバーラップ加重外部対照群の、15か月目におけるcUHDRSおよびその構成項目のベースラインからの変化量

CI＝信頼区間、SE＝標準誤差。

試験全体を通じて同じ傾向が認められました。予定された各評価時点で、SKY-0515投与患者はcUHDRSで比較群を上回り、3か月目で0.66ポイント、6か月目で0.78ポイント、9か月目で1.04ポイント、12か月目で0.79ポイント、15か月目で1.59ポイントでした。この差は9か月目以降、統計的に有意でした。

平均すると、SKY-0515投与患者のcUHDRSスコアは15か月目までのすべての評価でベースライン値以上を維持した一方、外部比較群の平均スコアは6か月目以降低下しました。

表2 評価時点別cUHDRSのベースラインからの変化量：SKY-0515群とオーバーラップ加重外部対照群の比較

CI＝信頼区間、SE＝標準誤差。データ解析に関する説明については、脚注を参照してください。

SKY-0515は本試験を通じ、9 mg用量の患者で、変異型ハンチンチンタンパク質（mHTT）を平均60％超、PMS1 mRNAを平均25％低減するという一貫した結果を示しました。変異型ハンチンチンはHDの病態を引き起こす主要なタンパク質であり、PMS1は疾患進行に関連する体細胞CAGリピート伸長を促進する主要因です。

SKY-0515は中枢神経系で優れた曝露を示し、15か月の治療期間を通じて検討したすべての用量で概ね良好な忍容性を示し、治療関連の重篤な有害事象（SAE）は認められませんでした。 

「Skyhawkの第1/2相試験の結果は、極めて有望な臨床データです。15か月目に、厳密に重み付けした自然経過対照群と比べてcUHDRSで1.59ポイントの差が認められたことは、有効である可能性のある治療薬の初期試験で、この分野がまさに求めているタイプのシグナルです。機能、運動、認知の各指標に一貫して認められた効果については、進行中のプラセボ対照試験でさらに検討する必要がありますが、HDと本プログラムにとって非常に期待の持てる前進です」と、Beth Israel Deaconess Medical CenterのHuntington's Disease Society of America Center of Excellence所長、Samuel Frank博士は述べました。「SKY-0515によるmHTTとPMS1の双方の低減は、ハンチントン病の2つの中核的な病因機序に働きかけるものです。これらの所見が進行中の第2/3相FALCON-HD主要試験プログラムで確認されれば、世界中のHDとともに生きる人々に非常に大きな影響をもたらす可能性があります。」

「この20年近く、私はハンチントン病患者の擁護者として闘い、私たちの家族を失望させてきた数え切れないほどの胸の痛む臨床試験の挫折を目の当たりにしてきました。患者の機能、運動、認知に改善が見られる、このような結果をようやく目にできたことこそ、私たちが願い、待ち望んできたことです」と、Help 4 HD Internationalの最高経営責任者（CEO）、Katie Jackson氏は述べました。「SKY-0515が特に期待されるのは、自宅で1日1回服用する錠剤だからです。HDにおける前進は一つひとつが重要で、私たちはそのすべてを歓迎しています。しかし、非侵襲的で専門施設での診療を必要としない治療法であれば、地方の地域社会、移動が難しい家族、医療を受けにくい世界各地など、はるかに多くの患者に届く可能性があります。

夫には治療が間に合いませんでした。私の子供たちや、私たちのような何千もの家族の子供たちには、治療が間に合うことを願っています。私たちは変革の世代です。Skyhawkの薬は、今後の試験でこれらの有望な結果が完全に確認されれば、まさにその変革を体現するものとなるでしょう。」

「SKY-0515を用いたこの第1/2相試験が完了し、cUHDRSのすべての構成項目で統計的に有意な臨床的有益性が示されたことは、SkyhawkのSKYSTAR^®プラットフォームが実現できることを力強く示しています。それは、自宅で毎日服用する錠剤で、RNAスプライシングを調節し、中枢神経系（CNS）および全身で疾患原因タンパク質を低減するものです」と、Skyhawkの共同創業者兼研究開発責任者Sergey Pauskinは述べました。「私たちはこの同じプラットフォームを一連の難治性神経疾患に適用し、現在ヒト試験に向けて開発を進めています。SKY-0515のデータは、SkyhawkのSKYSTARプラットフォームから革新的な新薬が生み出される可能性に、大きな期待が持てることを裏付けています。」

ハンチントン病は希少な遺伝性神経変性疾患で、最終的には死に至ります。米国では症状のある患者が4万人を超え、世界では数十万人が影響を受けています。現在、疾患進行を遅らせる、または止めることが示された承認済みの治療法はありません。

SKY-0515は、同社独自のSKYSTARプラットフォームを用いて開発された、経口投与の治験用低分子RNAスプライシング修飾薬です。SKY-0515は、mHTTタンパク質とPMS1タンパク質の両方を低減するよう設計されています。

世界規模の第2/3相主要試験FALCON-HD-004-WWは現在、10か国超、20か所の臨床試験施設で実施されています。SKY-0515の第1/2相試験およびFALCON-HD主要試験には、これまでに200名を超える患者が登録されています。

Skyhawkは、承認済みの疾患修飾治療がない希少神経疾患を標的とするさらなる新規治療薬を、2027年末までに臨床開発へ進める見込みです。

15か月時点の解析について
第1/2相試験でSKY-0515を1日1回投与された患者について、3、6、9、12、15か月時点のcUHDRSのベースラインからのLS平均変化量（外部対照群との比較）と、15か月時点のcUHDRS各構成項目のベースラインからのLS平均変化量（外部対照群との比較）を、オーバーラップ加重ANCOVAにより推定しました。名目上の評価時点は、各参加者へのSKY-0515初回投与日を基準としています（1日目～3か月目：n=24、6か月目：n=20、9か月目：n=20、12か月目：n=18、15か月目：n=15）。Enroll-HD、2CARE、CREST-Eのデータセットを用いて、傾向スコアに基づくオーバーラップ重み付けを実施しました（3か月目：n=21、6か月目：n=180、9か月目：n=588、12か月目：n=3569、15か月目：n=1337）。

参加者は最初の3か月間、プラセボ、3 mg、9 mgのいずれかを投与され、その後は延長相の無作為化に従い、全参加者が4 mgまたは9 mgを投与されました。15か月目に参加者数が減少しているのは試験デザインも一因です。12か月の延長期間のため、最初の3か月間にプラセボを投与された参加者では、SKY-0515への曝露期間が最長12か月となります。

主要解析には、15か月目のcUHDRS評価データが得られた適格参加者全員が含まれます。本試験の統計解析計画に従い、規定に該当する中間事象（無関係な疾患の発症、治療効果の評価を交絡させる可能性のある薬剤の投与開始、またはハンチントン病の背景治療の変更）が発生した後の、少数の参加者の評価時点データを除外しました。

SKY-0515の第1/2相臨床プログラムについて
SKY-0515の第1/2相臨床試験は、健康ボランティアおよび早期ハンチントン病（HD）患者を対象に、SKY-0515の安全性、忍容性、薬物動態、薬力学を評価するよう設計されたヒト初回投与試験です。

本試験は3つのパートで構成されています。パートAおよびBでは、健康ボランティアを対象にSKY-0515を評価しました。パートCは、早期HD（HD-ISSステージ1、ステージ2、または軽度のステージ3）患者を対象に84日間にわたりSKY-0515の2用量を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間試験で、その後12か月の盲検延長期間が続きます。延長期間中は、すべての参加者が低用量または高用量のいずれかの実薬治療を受けます。

本試験の評価には、変異型HTTタンパク質、PMS1 mRNA、cUHDRSの測定が含まれます。第1/2相試験の被験者登録および治療は完了しており、15か月時点の解析が本試験の最終臨床データセットとなります。

SKY-0515の第2/3相FALCON-HD（004-ANZおよび004-WW）主要試験プログラムについて
FALCON-HD主要試験プログラム（NCT06873334およびNCT07378644）は、SKY-0515の薬力学、安全性、有効性を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照用量探索試験です。適格患者には、SKY-0515を3つの用量レベルのいずれかで1日1回経口投与するか、プラセボを投与します。

FALCON-HD 004-ANZには、オーストラリアとニュージーランドの施設で、ステージ2およびステージ3のHD患者144名が登録されました。登録は完了しています。

FALCON-HD 004-WWでは、世界40か所超の施設でステージ2およびステージ3のHD患者約600名を登録する予定で、現在も登録を進めています。

FALCON-HDの詳細情報（参加施設、適格基準など）は、ClinicalTrials.govおよびwww.FALCON-HD.comで確認できます。

Skyhawk Therapeuticsについて
Skyhawk Therapeuticsは、独自のSKYSTAR^®プラットフォームを活用し、世界で最も治療困難な疾患に対する低分子RNA調節療法の創薬・開発に取り組む臨床段階のバイオテクノロジー企業です。詳細については、www.skyhawktx.comをご覧ください。

Skyhawkお問い合わせ先
Maura McCarthy
企業開発責任者
maura@skyhawktx.com

¹SKY-0515を1日1回投与された患者について、第1/2相試験における3、6、9、12、15か月時点のcUHDRSのベースラインからのLS平均変化量（外部対照群との比較）を、オーバーラップ加重ANCOVAにより推定しました。名目上の評価時点は、各参加者へのSKY-0515初回投与日を基準としています（1日目～3か月目：n=24、6か月目：n=20、9か月目：n=20、12か月目：n=18、15か月目：n=15）。参加者は最初の3か月間、プラセボ、3 mg、9 mgのいずれかを投与され、その後は延長相の無作為化に従い、全参加者が4 mgまたは9 mgを投与されました。Enroll-HD、2CARE、CREST-Eのデータセットを用いて、傾向スコアに基づくオーバーラップ重み付けを実施しました（3か月目：n=21、6か月目：n=180、9か月目：n=588、12か月目：n=3569、15か月目：n=1337）。

注：15か月目に参加者数が減少しているのは試験デザインも一因です。12か月の延長期間のため、最初の3か月間にプラセボを投与された参加者では、SKY-0515への曝露期間が最長12か月となります。主要解析には、15か月目のcUHDRS評価データが得られた適格参加者全員が含まれます。本試験の統計解析計画に従い、規定に該当する中間事象（無関係な疾患の発症、治療効果の評価を交絡させる可能性のある薬剤の投与開始、またはハンチントン病の背景治療の変更）が発生した後の、少数の参加者の評価時点データを除外しました。